Pääsiäisenä 1916issa de Valera osallistui Dublin irlantilaisten vapaustaistelijoiden kapinaan Yhdistyneen kuningaskunnan johtoa vastaan, koska tämä ei antanut Irlannille itsenäisyyttä. Epäonnistuneen kapinan seurauksena de Valeralle langetettiin vankilatuomio.
Eamon de Valera vastusti vuonna 1921 solmittua sopimusta Irlannin Vapaavaltiosta (Irish Free State), koska hän ei voinut hyväksyä sopimusta, joka jakoi Irlannin kahtia (Pohjois-Irlanti jäi näet vielä Yhdistyneen Kuningaskunnan vallan alaisuuteen) eikä antanut Irlannille täyttä itsenäisyyttä. Sopimuksen vuoksi syttyneessä Irlannin sisällissodassa de Valera asettuikin Vapaavaltiota vastustavien sotajoukkojen puolelle ja taisteli Vapaavaltion armeijaa vastaan. Vapaavaltion armeijan johdossa oli tuolloin Michael Collins, joka oli yhdessä de Valeran kanssa osallistunut kapinaan 1916. Sisällissota johti kuitenkin Vapaavaltion joukkojen voittoon, minkä vuoksi de Valera jälleen tuomittiin vankilaan.
Myöhemmin, vankilasta päästyään, de Valera oli erittäin aktiivinen Irlannin politiikassa. Hän johti monia hallituksia 1930-, 1940- ja 1950-luvuilla, perusti Fianna Fáil-puolueen ja oli erittäin tärkeä tekijä Irlannin tasavallanaa perustuslaki kirjoitettaessa. Irlannin presidentiksi (Uachtarán na hÉireann) de Valera nousi 1959. Presidentin tehtävää hän hoiti sen jälkeen aina vuoteen 1973.
Eamon de Valera kuoli 1975 Blackrockinissa Dublin kreivikunnassa.
Eamon de Valera sai vaimonsa Sinéad de Valeran kanssa useita lapsia. Näistä, sekä Eamon de Valeran lapsenlapsista, useat ovat osallistuneet Irlannin politiikkaan, mm. Vivion de Valera (Eamon de Valeran poika), sekä Síle de Valera ja Éamon Ó Cuív (de Valeran lapsenlapsia).
