Klein syntyi Wienissä, Itävallassaiiniin, ja pakeni lapsena New York. Hän opiskeli Yeshivan yliopistossa, Columbian yliopistossssa ja Sveitsiä.
Klein toimi psykiatrina New Yorkissa 1970-luvulla. Hän oli biseksuaali ja yllättyi siitä saatavilla olevan tiedon vähyydestä. Hän julkaisi teoksen The Bisexual Option: A Concept of One Hundred Percent Intimacy, joka on yksi alan merkittävimmistä teoksista.
Klein muutti vuonna 1982 San Diegoon ja perusti Journal of Bisexuality -julkaisun. Myös American Institute of Bisexuality on hänen aloittamansa. Vanhemmalla iällään Kleinilla todettiin syöpä, jonka vuoksi hän joutui leikkaukseen. Hän kuoli sydämenpysähdykseen kotonaan 73-vuotiaana.