Ronald Reaganin ja George H. W. Bush hallinnoissa Boltonilla on ollut useita virkoja ulkoministeriössä, oikeusministeriössä ja liitovaltion kehitysapuvirastossa. Presidentti George W. Bushin hallinnossa hän on toiminut kansainvälisestä turvallisuudesta vastaavana apulaisulkoministerinä 2001–2005 ja Yhdysvaltain YK-edustajana. Hänet tunnetaan voimakkaana YK:n kriitikkona.