Mike Portnoy syntyi ja kasvoi Long Beachississä, New Yorkissailaisestailaisesta ja kiinnostui musiikista jo varhaisessa iässä. Vaikka Mike onkin pitkälti itseoppinut rumpali, hän otti musiikin teoriatunteja lukiossa. Tuohon aikaan hän soitti paikallisissa yhtyeissä kuten Intruder, Rising Power ja Inner Sanctum, joista jälkimmäinen julkaisi yhden albumin. Portnoy kuitenkin jätti yhtyeen saatuaan stipendin boston Berkleen musiikkiopistosta. Siellä hän tapasi John Petruccin ja John Myungiksiin, ja he kolme perustivat bändin nimeltä Majesty, jonka nimi myöhemmin muutettiin Dream Theater.
Mike tunnetaan innokkaana keräilijänä ja hänellä onkin laaja kokelma Dream Theateriin liittyvistä asioista ja esineistä sisältäen muun muassa bootlegeja, julisteita ja lehtileikkeitä. Hän myös videoi ja äänittää kaiken mitä yhtye tekee keikoista harjoituksiin (katso YtseJam Records). Hänen laaja elokuvakokoelmansa sisältää lempielokuvia kuten , Kellopeliappelsiini, Jaakobin painajainenin, Pink Floyd The Wall sekä Simpsonienotteluitaotteluita jaksoja ja ikimuistoisia nyrkkeily.
Mike mainitsee suurimmiksi vaikuttajikseen Frank Zappan ja Rushinin Neil Peart. Muita suosikkeja ovat rumpaleista Terry Bozzio, Vinnie Colaiuta, Simon Phillips, John Bonham, Keith Moon, Ringo Starr ja Bill Bruford sekä yhtyeistä The Beatles, Queen, Yes, Rush, Pink Floyd, Metallica, Jellyfish, Iron Maiden, U2 ja Jane's Addiction. 1980-luvun lopussa ja 1990-luvun alussa hän oli myös rap-musiikin ihailija, mutta kiinnostus on sittemmin laantunut.
Mike on voittanut 19 palkintoa arvostetun Modern Drummer -musiikkilehden vuosiäänestyksissä, muun muassa sarjoissa 'Best recorded performance' (5 kertaa) ja 'Best Progressive Rock Drummer' (10 kertaa peränjälkeen) ja on päässyt lehden Rock Drummer Hall of Fameen.
Hän on myös ollut mukana perustamassa useita muita progressiivista rockia ja metalia esittäviä yhtyeitä kuten Liquid Tension Experiment, Transatlantic ja OSI.
Mike on parantuva alkoholisti. Hän sai tästä idean kirjoittaa kappaleiden sarjan, jotka lopulta kattavat kaikki 12 askelta AA-ohjelman toipumisprosessista. Tähän mennessä Dream Theater on julkaissut neljä Portnoyn kirjoittamaa kappaletta, jotka kuvaavat yhdeksää ensimmäistä askelta ohjelman kahdestatoista. Kappaleet ovat: 'The Glass Prison' (Six Degrees of Inner Turbulence), 'This Dying Soul' (Train of Thought), 'The Root of All Evil' (Octavarium), sekä uusimpana 'Repentance' (Systematic Chaos). Portnoy on ilmoittanut kirjoittavansa tarinan loppuun yhtyeen tulevilla albumeilla. Kappaleet ovat musiikillisesti sekä sanoituksellisesti samantyyppisiä.
Mike asuu Rocklandissaissa, New Yorkissa vaimonsa Marlenen, tyttärensä Melodyn, poikansa Maxin sekä koiran ja kissan kanssa.