Lyonne syntyi New Yorkissa. Hän on joutunut ongelmiin poliisin kanssa syyllistyttyään rattijuopumukseenillailla Miami Beach 28. elokuuta 2001 sekä uhkailtuaan ja häiriköityään naapuriaan. Elokuussa 2005 hänen ilmoitettiin potevan Beth Israel Medical Centerissä hepatiitti C:tä, sydäninfektiota ja ilmarintaa. Hän sai myös hoitoa huumausaineriippuvuuteen.
Lyonnen isä kiisti Access Hollywoodin haastattelussa perättöminä huhut, joiden mukaan Lyonne olisi ajautunut kodittomaksi. Näyttelijätär siirtyi kuntonsa kohennuttua Goyband-elokuvan kuvauksiin New Yorkissa. Kyseisen elokuvan on ilmoitettu ilmestyvän vuoden 2007 aikana.