Prioni

Prionit (akronyymi sanoista proteinaceous infectious particle, proteiinin kaltainen tarttuvia tauteja aiheuttava osanen) ovat tulehdusta aiheuttavia itseään jäljentäviä valkuaisainerakenteita. Ne ovat rakenteeltaan muuttuneita proteiineja, jotka eivät pilkkoudu valkuaisaineita hajottavilla entsyymeillä kuten normaalisti. Niiden tarkkaa toimintaa ja itsensä kopioinnin mekanismia ei vielä tunneta. Yleisesti kuitenkin hyväksytään, että ne aiheuttavat joukon aikaisemmin tiedettyjä, mutta vähän ymmärrettyjä sairauksia. Sairauksia kutsutaan TSE-sairauksiksi (transmissible spongiform encephalopathy, tarttuva sienimäinen aivosairaus). Näitä on lampaan scrapie, joillakin Papua-Uuden-Guinean fore-ihmissyöjäheimon jäsenillä oleva kuru, sekä hullun lehmän tauti, joka ihmisellä aiheuttaa Creutzfeldt–Jakobin taudin. Kaikki tuhoavat aivokudosta, ovat tappavia ja niille ei ole hoitoa. Hoidon löytymistä vaikeuttaa se, että immuunijärjestelmä ei tunnista prionia vieraaksi organismiksi.

Prionin olemassaoloa esitti ensin 1982 Stanley B. Prusiner UCSF:stä (Kalifornian yliopiston San Franciscon yksikkö). Hän sai lääketieteen Nobelin palkinnon 1997 löydöstään.

Prionin toimintamekanismi

Yksi prionitutkimuksen keskeisimmistä kysymyksistä on, kuinka infektiivinen prionimuoto, PrPSc , syntyy. Nykykäsityksen mukaan väärin laskostunut prionimuoto ”ottaa mallia” laskostumiseensa harmittomasta prekursoriprionista, PrPC:stä (Protein- only hypothesis). PrPC on (hiirellä) 210 aminohappoa pitkä, N- glykolysoitu proteiini. Rakenteeseen sisältyy kaksi domeenia; N- terminaalinen, laskostumaton ja taipuisa ”häntä”domeeni ja C- terminaalinen α- helikaalinen domeeni. PrPC- proteiinia tuottavat pääasiallisesti neuronit mutta tutkimusten perusteella näin tekevät myös lymfosyytit ja lymfaattisten elinten stromaaliset solut. Noin vuosikymmen sitten eristettiin PrPC- prionia koodaava geeni Prnp, jonka suhteen poistogeenisiä hiiriä alettiin heti tuottaa ja tutkia Protein- only- teorian vahvistamisksi. Hypoteesinä oli, että mikäli infektiivinen PrPSc- prioni tarvitsisi lakostumisensa apuvälineeksi ja malliksi PrPCprionia, täytyisi PrPC- proteiinia koodavan Prnp- geenin suhteen poistogeenisten hiirten olla resistenttejä prioni- infektiolle. Hypoteesi osoittautui paikkansapitäväksi; Prnpº/º- hiirien infektoiminen scrapieta sairastaneiden hiirien aivoista tehdyllä homogenaatilla ei aiheuttanut poistogeenisissä hiirissä tautia.

Infektiivisen PrpSc- rakenteen synty

Poistogeenisten Prnpº/º- hiirien kehittämisen jälkeen PrPC:n funktio on ollut kiivaan tutkimuksen kohteena. On saatu selville, että prionireplikaation kontrolloinnin lisäksi PrPC osallistuu mm. PrPSc:n kuljetukseen elimistön periferisistä osista keskushermostoon, ja että se on oleellinen neuronien vaurioitumiseen vaikuttava osatekijä. Ehdottomasti tärkein tutkimuskohde PrPC:n kohdalla on kuitenkin kysymys; kuinka infektiivinen PrPSc laskostuu käyttäen apunaan PrPC:a? Vallalla on kaksi vaihtoehtoista käsitystä. Toisen, ”template-directed refolding”- hypoteesin mukaan eksogeeninen PrPSc toimii mallina PrPC:lle, joka indusoituu muuttumaan itsekin PrPSc:ksi. Hypoteesi sisältää oletuksen, jonka mukaan PrPC:n spontaanin muuttumisen PrPSc:ksi estää normaalioloissa liian suuri energeettinen este. Toinen hypoteesi, ”nucleation” hypothesis, olettaa, että PrPSc- ja PrPC- muotojen välillä sijaitsee normaalioloissa tasapainotila, jossa PrPSc- prionimuotoa on elimistössä vain hyvin vähän. Taspainon heilahtaessa lisääntyneet PrPSc- prionit muodostavat aggregaatteja, joiden muodostuminen on infektiivisyyden ehto. Toisin sanoen yksittäiset PrPSc- prionit ovat hypoteesin mukaan harmittomia. Molempien mallien tarkemmat molekulaariset mekanismit ovat tutkijoille toistaiseksi tuntemattomia.

Hypoteesien lisäksi on tutkittu mahdollisten muiden avustajaproteiinien roolia laskostustapahtumassa. Vaikka prionireplikaatiota koskevat kysymykset odottavat vielä suurelta osin vastaustaan, on selvää, että PrPC:n läsnäolo on replikaation ehdoton edellytys. Jos PrPC- proteiinin läsnäolo on välttämätöntä prionireplikaation onnistumiselle, mikä sitten on PrPC:n normaali tehtävä elimistössä? On äärimmäisen epäuskottavaa, että niinkin konservoituneen proteiinin ainoa tehtävä olisi altistaa elimistö prionitaudeille. Tähän kysymykseen ei ole vielä löydetty vastausta. On esitetty arvioita, joiden mukaan PrPC voisi toimia entsyyminä tietyissä reaktioissa tai olla esim. signalointimolekyyli. Mitään varmaa PrPC:n normaalitoiminnasta ei ole kuitenkaan pystytty esittämään.

Prionit taudinaiheuttajina ja yleisimpiä prionitauteja

Prionitaudin tuho näyttäytyy vaikutuskohteessaan aivoissa usein suorastaan traagisena. Vain vähän neuroneita on jäljellä ja aivokudos on muutenkin täysin tuhoutunut. Prionitaudeille tunnusomainen merkki on PrPSc- aggregaattien kerääntyminen aivoihin. PrPSc- molekyylejä ei kuitenkaan pidetä yksin syyllisenä aivojen tuhoon, vaan tapahtumaan liittyy varmasti muitakin tekijöitä, vaikkakin sen molekulaarinen perusta on tuntematon. Ihmisen tunnetuimmat prionitaudit ovat nykyään jo lähes hävinneenä pidetty, kannibalismin välityksellä Papua- Uudessa Guineassa aikanaan levinnyt kuru, sekä Creutzfeldt-Jakobin tauti (CJD), josta on olemassa eri muotoja, mm. naudoissa leviävän hullunlehmäntaudin (bovine spongiform encephalopathy, BSE) ihmiseen siirtynyt versio v(variant)CJD. Muiden nisäkkäiden prionitauteja ovat mm. jo edellä mainitut lampaiden ja vuohien scrabie ja hullunlehmäntauti, myös lampaissa esiintyvä Nor98, yleisesti karjasta tavattu BASE, sekä porojen CWD.

Kaikille prionitaudeille yhteinen piirre on hyvinkin pitkä taudin itämisaika. Esimerkiksi CJD voi itää yli kymmenen vuotta.

Lääkekehityksen tulevaisuus

Vuosien lääkekehittelystä ja lukuisista lupaavista kokeiluista huolimatta prionitauteihin ei ole löytynyt parantavaa lääkettä. Tämän hetken lupaavimmat hoitokokeilut saadaan immunoterapian alueelta kehitettäessä monoklonaalisia vasta-aineita PrPC:tä ja PrPSc:tä vastaan. Läpimurtoa ei tosin ole vielä tapahtunut. Hoitokokeiluja vaikeuttaa suuresti prionitautien vaikea diagnosoitavuus; ennen oireiden ilmaantumista diagnoosia on mahdoton tehdä ja oireiden jo ilmaannuttua hoidon aloittaminen on liian myöhäistä. Aktiivinen tutkimustyö prionitautien parissa jatkuu kuitenkin kiivaana ympäri maailmaa.

Aiheesta muualla

• Prion Diseases and the BSE Crisis (1997). Article from Science magazine by Stanley Prusiner, discoverer of prions.
• The Prion Diseases (1995). Article from Scientific American magazine by Stanley Prusiner.
• Prion Diseases (2003). Dr. Sean Heaphy, Leicester University.
• Madcowering A BSE-TSE blog.
• Mad Cow Disease Information from the Center for Global Food Issues.
• Mammalian Prion Biology, One Century of Evolving Concepts Adriano Aguzzi, Magdalini Polymenidou, Cell, Janyary 2004, Vol. 116
• The Expanding Universe of Prion Diseases Joel C Watts, Aru Balachandran, David Westaway, PLOS Pathog. , Mar. 2006