Hendricks istui demokraattipuolueen jäsenenä Indianan osavaltion edustajainhuoneessa vuonna 1848 ja Yhdysvaltain kongressissa vuosina 1851–1855. Hän oli ehdolla Indianan kuvernööriksi 1860, mutta ei tullut valituksi. Hän istui Yhdysvaltain senaatissa 1863–1869 ja sen jälkeen Indianan kuvernöörinä 1873–1877.
Grover Clevelandin voitettua presidentinvaalit 1884, Hendricksistä tuli varapresidentti, jossa virassa hän ehti olla vain muutaman kuukauden ennen kuolemaansa vuonna 1885. Hänen kuolemansa jälkeen varapresidentin virka oli hoitamatta vuoteen 1889, jolloin Levi P. Morton valittiin virkaan.
