McKinley tuki imperialismia ja oli kauppapoliittisesti tiukka protektionisti. Hänen aikanaan aloitettiin Yhdysvaltojen ja Espanjan välinen sota, jonka tuloksena Yhdysvallat sai Espanjalta Kuuban, Filippiinit, Puerto Ricon ja Guamin.
McKinleyn uudelleenvalinta 1900 johti levottomuuksiin etenkin Filippiineillä, koska hänen vastaehdokkaansa William Jennings Bryanin uskottiin olleen myötämielinen maan itsenäisyydelle.
McKinleyn surmasi puolalaissyntyinen anarkisti Leon Czolgoszssa, joka ampui presidenttiä tämän ollessa Buffalo panamerikkalaisessa teollisuusnäyttelyssä. Presidentti uskoi selviytyvänsä, mutta hän kuoli vammoihinsa 14. syyskuuta 1901. Hänen seuraajakseen tuli varapresidentti Theodore Roosevelt.