Son directeur est appelé le secrétaire à la défense, et fait partie du cabinet présidentiel. Son siège se trouve au Pentagone à Arlington, en Virginie, près de Washington D.C
Ce département a été créé par la fusion du département de la Marine et du département de la Guerre en 1947 sous la présidence de Harry Truman.
Le département de la Défense chapeaute aujourd'hui les départements de la Marine (US Navy), de l'armée (US Army), de l'armée de l'air (USAF) et de l'infanterie de marine (US Marine Corps). Il a aussi sous son commandement l'état-major interarmée, les commandements militaires, ainsi que les diverses agences de défense, telle la Missile Defense Agency qui s'occupe du bouclier anti-missile.