Hun ble født i Bærum som datter av statsråd, professor dr. med. Gudmund Harlem. Medisinsk embedseksamen ved Universitetet i Oslo i 1963 og Master of Public Health fra Harvard-universitetet i Amerikas forente stater i 1965. Hun var miljøvernminister 1974–1979, og Norges første kvinnelige statsminister februar–oktober 1981.
Arbeiderpartiet tapte valget i 1981, men Brundtland fikk ikke skylden for nederlaget. Brundtland overtok partiledervervet i Arbeiderpartiet i april 1981, og var relativt suveren ener da partiet var i opposisjon.
Hun ble statsminister igjen i mai 1986, og satt til oktober 1989. I denne perioden var Norge i dype økonomiske problemer. Det skyldtes blant annet liberaliseringen av kredittmarkedet i første del av 1980-tallet, en lav oljepris som ga lave investeringer i oljesektoren, og en høy rente. Problemene ballet på seg utover i Gros regjeringstid.
Etter stortingsvalget i 1989 overtok Jan P. Syse som leder for en borgerlig samlingsregjering. Denne varte til EF-saken ble for dominerende, og Brundtland måtte overta som statsminister igjen i november 1990. Denne perioden som statsminister ble Brundtlands posisjon i norsk politikk enestående. Likevel fikk hun ikke gjennomført sitt viktigste prosjekt: norsk medlemskap i EU. Hun ble likevel sittende som statsminister etter avstemningen i november 1994.
Hun gikk av som statsminister 25. oktober 1996, da hun ble etterfulgt av Thorbjørn Jagland. Hun trakk seg som leder av Arbeiderpartiet i 1992.
I 1998 ble hun valgt til generaldirektør for Verdens helseorganisasjon. Brundtland mottok tittelen som Policy Leader of the Year for koordineringen mot SARS-utbruddet i 2003. Hun fratrådte senere stillingen sommeren 2003, og ble etterfulgt av Jong-Wook Lee. Hun bor nå i Frankrike med sin mann, Arne Olav Brundtland. I januar 2006 ble hennes navn på nytt trukket frem som en mulig kandidat som generalsekretær i FN.
Hun var assisterende overlege Oslo Helseråd 1968–1974. Stortingsrepresentant for Oslo 1977–1997. Leder av FNs spesialkommisjon for miljø- og utviklingsspørsmål («Brundtlandkommisjonen») 1984—87. Formann i utenrikskomiteen i Stortinget 1980–1981 og 1989–1990.
I 2007 ble hun, som en av tre, utnevnt til FNs spesialutsending for klimaspørsmål. De to andre er er Chiles tidligere president Ricardo Lagos Escobars og Sør-Korea tidligere utenriksminister Han Seung-soo.